¿Por qué no se consigue frenar el Alzheimer?

Los ensayos de los últimos fármacos y moléculas para detener esta enfermedad degenerativa han fracasado. Según los expertos, las causas por las que ningún fármaco llega a buen puerto son el acceso complejo al cerebro, la introducción de las terapias en fases avanzadas del Alzheimer cuando el órgano ya está dañado y la inversión económica insuficiente.

¿Por qué no se consigue frenar el Alzheimer?

¿Por qué es tan difícil encontrar un fármaco eficaz en Alzheimer? Los expertos consultados tienen claros los motivos. Tres son las dificultades principales haciendo un símil con la investigación oncológica: "Por cada dólar que se invierte en Alzheimer o demencia, se invierten 25 en cáncer. El segundo obstáculo es que la aproximación es mucho más difícil e indirecta en esta patología neurológica que en una oncológica porque sólo podemos analizar el cerebro una vez que el paciente ha fallecido. El tercer problema es que, mientras que en una neoplasia lo que se trata es de matar las células malas, en neurodegeneración queremos salvar neuronas", enumera Juan Fortea, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

A la causa de inaccesibilidad al órgano cerebral, José Luis Molinuevo, director científico del BarcelonaBeta Brain Research Center, centro impulsado por la Fundació Pasqual Maragall, añade que el Alzheimer "se inicia 20 años antes de dar síntomas. Durante ese tiempo, el cerebro está sufriendo daños. Lo que intentamos es modificar el curso de la enfermedad, pero si se introduce el fármaco en un momento en el que ésta ya ha avanzado, probablemente sea tarde para revertir el daño".

Las expectativas fallidas del solanezumab

El solanezumab, el fármaco contra el Alzheimer que había levantado muchas expectativas, no ha logrado frenar la progresión de la enfermedad en un ensayo clínico de fase III.  El fármaco de Lilly fue diseñado para unirse a la proteína beta amiloide de la sangre y neutralizarla. Según una de las hipótesis más aceptadas por los científicos, la beta amiloide juega un papel clave en el Alzheimer. En las personas que sufren la enfermedad, una forma defectuosa de la proteína se acumula en el cerebro, lo que produce daños en las neuronas y, a la larga, un deterioro de las capacidades cognitivas y pérdida de memoria.

Los primeros ensayos del solanezumab en personas se hicieron públicos en 2010. En 2014 llegaron los primeros resultados de dos ensayos clínicos de fase 3, en los que participaron un total de más de 2.000 pacientes con Alzheimer leve o moderado. Fueron negativos, pero los investigadores detectaron un efecto beneficioso del solanezumab en un grupo de participantes que presentaba síntomas menos graves.

A partir de este indicio, los científicos decidieron centrarse en pacientes en una fase más temprana de la enfermedad para llevar a cabo un tercer ensayo clínico. En el nuevo ensayo participaron más de 2.100 personas con síntomas leves de Alzheimer. La mitad recibió el tratamiento con solanezumab, y la otra mitad placebo, durante algo más de 17 meses. Sin embargo, el fármaco no tuvo más éxito que el placebo a la hora de frenar la progresión de los síntomas de la enfermedad.

“Había muchas expectativas en este fármaco porque había tenido un recorrido muy largo, y ya casi estábamos al final. Si hubiera salido bien el ensayo, hoy tendríamos un tratamiento para el Alzheimer”, declara Mercè Boada, directora médica de la Fundació ACE-Barcelona Alzheimer Treatment Research Center y coautora de la investigación.

Para Boada, el fracaso del solanezumab ha sido “un terremoto” y “una gran decepción”. “Han sido muchos años invertidos en seguir esta línea de investigación. Mucho esfuerzo y talento”, lamenta. “Pero también hemos aprendido del error”.

Mejorar la cognición

Otra investigación ha mostrado que seis meses de tratamiento con idalopirdina (un antagonista de los receptores 5-HT6, relacionados con memoria y aprendizaje), añadido a la terapia con inhibidores de colinesteresa, no logró mejorar la cognición ni la pérdida cognitiva en 2.525 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o moderada.

"El objetivo del estudio era mejorar la sintomatología cognitiva mediante la modulación de la neurotransmisión serotoninérgica de manera combinada con fármacos ya autorizados, como los anticolinesterásicos", señala Carmen Terrón, neuróloga del Instituto de Neurociencias Avanzadas del Hospital Nuestra Señora del Rosario, de Madrid.

"Precisamente, acaba de obtener resultados negativos también otra molécula muy parecida, intepirdina (Axovant), cuya hipótesis era la misma que para idalopirdina: potenciaban el efecto de los fármacos que actualmente utilizamos para el tratamiento sintomático del Alzheimer, optimizando aún más la cognición", comenta José Luis Molinuevo, que también participó en el estudio.

Cerebros muy dañados

Los investigadores piensan que una de las razones de que haya fallado el tratamiento con el solanezumab podría ser que sólo neutraliza la proteína beta amiloide de la sangre, ya que es incapaz de acceder al cerebro. Al parecer, eso no es suficiente para frenar los daños neuronales. “La hipótesis del funcionamiento del solanezumab tenía un fundamento físiopatológico poco contrastado”, valora José Luis Molinuevo. “No había garantías de que pudiera tener un impacto sobre la beta amiloide depositada en el cerebro”, explica Molinuevo, que no ha participado en los ensayos.

Por otra parte, para los pacientes que empiezan a mostrar síntomas de alzheimer, puede que un tratamiento contra la proteína beta amiloide llegue demasiado tarde, según argumentan Boada y Molinuevo. “Estamos hablando de cerebros que ya han sufrido mucho daño, que llevan dos décadas acumulando beta amiloide. Son años de pérdidas de neuronas y conexiones. Revertir eso es imposible”, argumenta Molinuevo.

Terrón recuerda que "todas las moléculas investigadas en los últimos años han demostrado ineficacia o mala tolerancia en su intento de mejorar el rendimiento cognitivo en pacientes con Alzheimer. Se han abierto novedosas líneas de investigación, pero ninguna de ellas ha arrojado resultados positivos".

Promover la vida sana

Ante el fracaso de fármacos para el Alzheimer, "además de la investigación, se está promocionando la prevención a través de una vida sana, que incluye la restricción calórica y el ejercicio físico y mental, vigilancia de la salud cardiovascular, etc.", concluyen Fernando Bartolomé y Eva Carro, ambos del Grupo de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Madrid).

Al respecto, Carmen Terrón comenta que, tanto la comunidad médica como la Organización Mundial de la Salud (OMS), "tenemos grandes esperanzas en prevenir hasta un tercio de casos mediante el control de factores de riesgo vascular y los cambios en hábitos de vida".

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Las esperanzas están en bloquear la beta amiloide

Actualmente hay otros fármacos contra el Alzheimer en distintas fases de ensayo clínico, contra la beta amiloide y contra otros mecanismos de la enfermedad. Uno de los más prometedores es el aducanumab, un anticuerpo monoclonal de Biogen que es capaz de eliminar la proteína amiloide del cerebro, teniendo cierto impacto en la cognición", afirma Molinuevo. "Aducanumab está ya en fase III de estudio y los resultados probablemente se publiquen en un par de años", añade Juan Fortea.

“Sigue habiendo esperanzas, más en la prevención que en el tratamiento”, opina sin embargo Molinuevo. “Cuando llega el tratamiento ya es muy tarde; la enfermedad está demasiado avanzada”.

Precisamente en la prevención se centra un ensayo todavía en curso con el solanezumab. Lilly lo está probando en personas totalmente sanas pero que experimenten una acumulación anormal de proteína beta amiloide. Según datos de los National Institutes of Health de Estados Unidos, se prevén los resultados para 2022.

“El Alzheimer es una enfermedad extremadamente difícil”, explica Boada. Se asocia con una multitud de factores de riesgo tanto genéticos como ambientales. “Para tratarlo probablemente tendremos que combinar medicamentos que afecten a distintas vías”, añade la neuróloga. “No será ahora, y a lo mejor tampoco dentro de diez años, pero lo acabaremos consiguiendo”, concluye.

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